Химиотерапия с висока доза BEACOPP

Липом

Лимфомът на Ходжкин е заболяване на лимфната система, в резултат на което се засягат лимфни тъкани, лимфни възли, обединени от система от малки съдове. С напредването на заболяването се увеличават лимфните възли, както и увреждане на вътрешните органи, в които се натрупват променени В-лимфоцити, обикновено участващи в имунния отговор. Лимфомът на Ходжкин може да се появи на всяка възраст (от 14 до 70 години), докато мъжете са изложени на по-голям риск от жените. Началото на заболяването наподобява възпалителна реакция с неспецифични симптоми (температура, умора, повишен брой на белите кръвни клетки). Тъй като клетките се разпространяват в тъканите, се появяват по-характерни признаци, например, силно уголемяване на лимфните възли. След като диагностицират лимфом с един от общоприетите методи (биопсия, КТ, рентгенография, ултразвук), лекарите подбират необходимия вид терапия. В ранните етапи те често прибягват до лъчева терапия, а в генерализирания процес се използва химиотерапия в комбинация с RT.

Провеждайки изследвания за подобряване на терапевтичните лечения, учените са установили, че намаляването на броя на курсовете на интензивна химиотерапия за Ходжкинов лимфом не само ще повиши ефективността на лечението, но и ще намали силата на страничните ефекти. Експертите стигнаха до това мнение, оценявайки ефективността на различни дози химиотерапевтични лекарства за Ходжкинов лимфом..

В експеримента, воден от немски лекар от Университетската болница в Кьолн, участваха повече от 2180 пациенти от различни възрастови групи, от 18 до 60 години. Експерименталната група беше приложена 6 курса според схемата на BEACOPP за всеки 3 седмици, а контролната група получи 8 курса химиотерапия. Според много учени химиотерапията BEACOPP се характеризира с по-добър антитуморен отговор в сравнение с други методи. Използването на позитронно-емисионна томография след курса на лечение даде възможност да се оцени състоянието на телесните тъкани, да се определи местоположението на тумора и наличието на метастази, както и да се запише ефективността на използвания метод на лечение..

Резултатите показаха, че намаляването на броя на лечебните цикли до 6 съгласно схемата BEACOPP, вместо използваните в практиката 8, не влияе неблагоприятно върху качеството на лечението, а само намалява проявата на сериозни странични ефекти. В допълнение, с шестциклично лечение се увеличава продължителността на живота на пациентите и намалява появата на вторични форми на рак.

Това проучване изисква допълнително проучване, за да се получат по-точни резултати. Но вече на този етап става възможно варирането на видовете химиотерапия в зависимост от всеки конкретен случай..

Британските учени са разработили нов метод, който може да открие първични и вторични туморни образувания дори с най-малки размери в човешкия мозък. »»

Оценката на съотношението на два β-амилоидни пептиди в кръвната плазма ще помогне за навременното идентифициране на предразположение към развитието на деменция или болест на Алцхаймер. »»

Използването на комбинация от ензим и гемцитабин позволява преодоляване на защитните механизми на раковите клетки на панкреаса и доставяне на цитотоксичното лекарство дълбоко в тумора. »»

Сравнение на ефикасността на режимите на BEACOPP и ABVD при лечението на Ходжкинов лимфом при пациенти, подложени на химиотерапия с високи дози

Viviani S. et al., New England Journal of Medicine, 2011

Документът оценява предимствата на химиотерапията с високи дози според режима на BEACORP (блеомицин, етопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон) в сравнение с режима на ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и лечението на дакарбазин и дакарбамазин).

методи

Проучването включва 331 пациенти с Ходжкинов лимфом от групата с лоша прогноза (етапи IIB, III или IV, или> = 3 по IPS скалата). Всички пациенти преди това не са получавали лечение. Лечебната програма се състоеше от химиотерапия според схемите на BEACOPP или ABVD, последвана от лъчева терапия, ако е указано. Пациенти, които след стабилизиране са постигнати или е установена прогресия на заболяването, химиотерапия с високи дози е предписана като спасителна терапия. Средното проследяване е било 61 месеца.

резултати

преживяемост без рецидив в групата пациенти, които са получили химиотерапия по схемата BEACORR е била 85%; в групата пациенти, подложени на химиотерапия според схемата на ABVD, 73% (P = 0,004). оцеляване без събитие е съответно 78% и 71% (P = 0,15). 65 пациенти (20 в групата на пациенти, получаващи BEACORP, и 45 в групата на ABVD) са подложени на химиотерапия с високи дози поради рецидив или прогресия на Ходжкинов лимфом. Към момента на публикуването, 3 от 20 пациенти от групата пациенти, които са лекувани според схемата на BEACORR, и 15 от 45 пациенти, които са лекувани според режима на ABVD, остават в ремисия на заболяването. След завършване на лечението, включително химиотерапия с високи дози, преживяемостта без втората прогресия на заболяването е 88% в групата на пациентите, които са получавали химиотерапия според схемата на BEACORP, и 82% в групата на пациентите, получавали химиотерапия според режима на ABVD - 73% ( P = 0,12). общата преживяемост е съответно 89% и 84% (P = 0.39). Тежките странични ефекти от лечението са по-често наблюдавани при групата пациенти, които са получили лечение с BEACOPP..

данни

Лечението на Ходжкиновия лимфом по схемата BEACORR в сравнение с лечението по схема ABVD се характеризира с най-добрия противотуморен отговор, но дългосрочните резултати от лечението според тези програми не се различават значително.

N Engl J Med. 2011 г. 21 юли; 365 (3): 203-12. ABVD срещу BEACOPP за лимфом на Ходжкин, когато се планира спазване на високи дози.

Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM, Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A Scalabrini DR, Bonadonna G, Gianni AM; Фондация Микеланджело; Gruppo Italiano di Terapie Иновативен nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi

Лимфом на Ходжкин: диагноза и лечение. Клинични насоки на Европейското дружество по медицинска онкология - ESMO 2018

Резюме. Дадени са диагностични и лечебни стандарти за пациенти с различни форми на Ходжкинов лимфом..

Честота и епидемиология

Общата честота на лимфома на Ходжкин (HL) в Европейския съюз е 2,3 случая, а смъртността е 0,4 на 100 хиляди души годишно. Заболяването се отбелязва при млади хора (20-40 години), по-често при мъже. Класическата форма на ХЛ представлява около 95% от всички случаи. Останалите 5% са лимфоцитна възлова форма.

Диагностични критерии

Основният критерий за диагнозата е определянето на клетките на Ходжкин и Рид-Щернберг в биопсичния материал в класическата форма и преобладаването на лимфните клетки в лимфоцитно-нодуларната форма на заболяването. Ензим-свързаните имуносорбентни реакции играят важна роля за определяне на формата на заболяването, тъй като те са различни за две форми на заболяването: положителната реакция към протеина CD30 и CD15, понякога CD20 с отрицателна реакция към протеина CD45 е характерна за класическата форма на заболяването, а експресията на протеина CD20 и CD45 в лимфоцитите характерен признак на лимфоцитно-нодуларна форма на заболяването.

Заболяването трябва да се подозира, ако има необяснено общо неразположение за определен период от време под формата на треска, нощно изпотяване, необяснима загуба на тегло> 10% за 6 месеца, бърза умора. Тази клинична картина включва цялостно изследване за потвърждаване или изключване на HL. Списъкът с необходимите изследвания е даден в табл. 1.

Основата на диагнозатаЦитология на биопсичен материал от лимфния възел или друг подозрителен орган
Вирификация на диагнозатаИстория и общи данни от изпитите:
  • рентгенография на гръдния кош;
  • компютърна томография (КТ) с контрастиране на шията, гърдите и корема;
  • позитронно-емисионна томография (PET);
  • скрининг за вирусна инфекция: хепатит В, С или ХИВ;
  • кръвна формула и СУЕ, кръвна биохимия: включително CRP, AlAT, AsAT, LDH, чернодробни ензими и албумин
Допълнителни прегледи
  • ЕКГ, ехокардиография, спирометрия;
  • консултация с репродуктолог, тест за бременност;
  • консултация с УНГ специалист, включително фиброоптична назоларингоскопия (ако PET-CT не е наличен в началния етап)

Рентгенография на гръдния кош и КТ с контрастно усилване на шията, гърдите и корема са задължителни. Освен това е необходимо да се проведе изходен PET на цялото тяло в съответствие с препоръките за визуализация и оценка на участието на лимфните възли в лимфома, ако съществува такава техническа възможност. Предвид високата чувствителност на изследването с помощта на PET и CT, допълнителна биопсия на костен мозък не е показана. Но в случаите, когато такъв преглед е невъзможен, се извършва биопсия на костен мозък без да се проваля.

Окончателната диагноза на HL се поставя след цялостно изследване, като се вземе предвид класификацията, предложена от Ан Арбър, и се разделя на три категории, като се отчита степента на участие на лимфните колектори: ограничен, междинен и общ стадий. За да се определи степента на разпространение на болестта и стратификация на риска, се използват разработените критерии на Европейската организация за изследвания и лечение на рак (EORTC) / Асоциацията за изследване на лимфома (LYSA) и немската Hodgkin Research Group (GHSG). Те са представени в табл. 2.

Вероятна прогноза за лечениеЕтап на заболяването
EORTC / LysaGhsg
БлагоприятенИзкуство. I - II без рискови фактори

(Supradiaphragmatic)Св. I - II без рискови факториМеждиненИзкуство. I - II с ≥1 рисков фактор

(Supradiaphragmatic)Изкуство. I - IIA рисков фактор;

Изкуство. IIB с рискови фактори C и / или D, но не A / BвреденИзкуство. III - IVИзкуство. IIB с рискови фактори A и / или B

Изкуство. III / IVРискови факториО: наличието на големи маси в медиастинума a

B: възраст ≥50 години

С: увеличен СУЕ b

D: засягане> 4 лимфни възли cA: наличието на големи маси c в медиастинума a

Б: увреждане на отдалечени лимфни възли

С: увеличен СУЕ b

D: засягане> 3 лимфни възли c

Трябва да се извърши функционално изследване на състоянието на сърдечно-съдовата и белодробната система преди лечението като еталон за сравнение след лечението и за оценка на качеството на здравето в дългосрочен период.

Предвид високия риск от репродуктивна дисфункция по време на химиотерапия и рентгеново облъчване при лечение на пациенти в детеродна възраст, трябва да се внимава за събиране на сперма и яйцеклетки или криоконсервиране на яйчниковата тъкан.

Лечение в зависимост от стадия на заболяването и вероятната прогноза

Лечението на пациенти от първа линия с HL обикновено се състои в комбинирана терапия (индивиди с благоприятна и междинна прогноза) или самостоятелно химиотерапия (пациенти с лоша прогноза). Интензивността на лечението зависи от рисковия профил на пациента при установяване на диагноза и резултатите от междинна оценка на PET-CT диагностиката.

1. Благоприятна прогноза на HL

Препоръка (IA). Комбинирано лечение: химиотерапия на 2-3 курса с последваща зонална лъчетерапия на пакет от лимфни възли с обща доза 20-30 Gy.

Комбинираната терапия (химиотерапия + лъчева терапия) за пациенти с HF с благоприятна прогноза се придружава от добър клиничен незабавен резултат и в дългосрочен план, придружен от минимален брой неуспехи и показва отлична преживяемост. Два или три цикъла на доксорубицин / блеомицин / винбластин / дакарбазин (ABVD) (Таблица 3), последван от зонална радиационна експозиция, се считат за стандартно лечение за пациенти с HF с ограничена степен на разпространение. При липса на заплаха от прогресия на заболяването, потвърдена с ПЕТ изследване и положителен клиничен резултат (индекс на Давил ≥ 3), е възможен повторен съкратен курс на BEACOPP химиотерапия без облъчване (Таблица 4).

химиотерапияДоза, mg / m 2Начин на приложениеПродължителността на терапията, дни
доксорубицин25интравенозно (iv)1 + 15
Блеомицинът10в / в1 + 15
Винбластин6в / в1 + 15
декарбазин375в / в1 + 15
химиотерапияДоза, mg / m 2Начин на приложениеПродължителността на терапията, дни
Блеомицинът10в / в8
етопозид200в / в1-3
доксорубицин35в / в1
циклофосфамид1250в / в1
Винкристин1.4в / в8
прокарбазин100орално1-7
преднизон40орално1-14
G-CSF / гранулоцитен колоний стимулиращ факторподкожноВ рамките на 8 дни

2. Междинният етап на LH

Препоръка (IA). Четири цикъла на ABVD, последвано от фракционирано излагане на интересуващата се зона на обща доза 30 Gy - препоръчителният стандарт за лечение на пациенти с HF с междинен риск.

Пациенти на възраст ≤60 години може да се нуждаят от по-интензивно лечение, състоящо се от 2 цикъла на BEACOPP, последвано от 2 цикъла на ABVD и излагане на обща доза от 30 Gy. Тази стратегия има най-добрите общи проценти на оцеляване..

Трябва да се отбележат неоспоримите ползи от интензивното лечение с прилагането на лъчетерапия при пациенти с положителен PET преглед и индекс на Davil ≥3. След 2 цикъла на ABVD, те изискват 2 цикъла BEACOP, последвани от 30 Gy лъчетерапия (IA).

Поради възможното развитие на индуцирана от блеомицин токсичност, наблюдавана при пациенти в напреднала възраст, получаващи> 2 цикъла на ABVD, блеомицин трябва да бъде прекратен след 2-ри цикъл на химиотерапия при лица на възраст> 60 години (етапи IIIB - C).

3. Етап с неблагоприятна прогноза

Препоръка (IA). Пациентите с HL на етапа с неблагоприятна прогноза, като правило, получават лечение под формата на химиотерапия. В този случай лъчетерапията като допълнително лечение се използва при отделна категория пациенти за локално потискане на патологичния фокус. Химиотерапията включва 6 цикъла на ABVD или 4-6 цикъла BEACOP терапия. За пациенти, получаващи BEACOPP терапия, лечението може безопасно да се намали до само 4 цикъла в случай на отрицателна междинна стойност на ПЕТ изследването (индекс на Давил ≤ 2) в сравнение с тези, чийто индекс е по-висок (препоръка за общо 6 цикъла за PET -позитивни пациенти). Въпреки факта, че лечението с употребата на BEACOP препарати в сравнение с ABVD е придружено от по-добра преживяемост на пациента (10% след 5 години), техниката може да бъде приоритет в терапията. Но е необходимо внимателно наблюдение на общото състояние на пациентите, тъй като това е придружено от по-висока токсичност на фона на употребата на лекарства от тази група (IA).

При пациенти на възраст> 60 години с индекс на Давил ≤ 3, е необходимо да се изостави по-нататъшното използване на блеомицин поради неговата токсичност в схемата на лечение. В същото време процедурата за предписване на ABVD терапия при тази категория пациенти се счита за по-безопасна и като стандарт за грижа за пациенти в напреднала възраст с HL. Поради индуцирана от блеомицин токсичност, наблюдавана при възрастни хора, получаващи> 2 цикъла на ABVD, лекарството трябва да бъде прекратено след 2-ри цикъл на химиотерапия.

Рецидив на заболяване

Препоръка (IA). Лечението на пациенти с огнеупорна или рецидивираща форма на HL се състои в използването на високодозова химиотерапия, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки.

Комбинираното използване на автотрансплантация, химиотерапия с високи дози, последвано от прилагането на моноклонални антитела (brentuximab vedotin) при високорискови пациенти е най-оправдано и драстично забавя прогресията на заболяването, ранното рецидивиране до 12 месеца и дългосрочните метастази (IIB).

Дори употребата на само един препарат brentuximab vedotin може да бъде придружена от развитието на PET-отрицателна картина преди химиотерапия с високи дози и автоложна трансплантация на стволови клетки. В същото време ефективността на използването на лъчетерапия може да се разглежда като възможност за лечение на единични ПЕТ-положителни находки на лимфните възли.

Използването на моноклонални антитела се счита за вариант на лечение за пациенти, които не са претърпели автоложна трансплантация на стволови клетки. Това може да помогне за увеличаване на общата 5-годишна преживяемост до 41%..

Въвеждането в клиничната практика на антитела към PD-1 протеина, отговорен за програмирана клетъчна смърт, е нова възможност за лечение на пациенти с множество рецидиви. Към днешна дата, ниволумаб и pembrolizumab моноклонални антитела срещу PD-1 са одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на тези пациенти..

Един вариант за подобряване на лечението на рецидив на HL е автоложна трансплантация на стволови клетки. Това е потенциално лечебен вариант за пациенти, които нямат първоначалния ефект от химиотерапия с високи дози и трансплантации на стволови клетки..

Този подход трябва да се има предвид и при млади пациенти, чувствителни към химиотерапия, с добро общо състояние след задълбочена оценка на съотношението риск / полза (IIIC).

Пациентите с множество рецидиви, след изчерпване на възможностите на предложеното лечение и поддържане на приемлива продължителност на ремисия и задоволително качество на живот, могат да бъдат подложени на палиативно лечение на гемцитабин и / или регионална лъчетерапия за подобряване на дългосрочната преживяемост..

По-долу са опростени алгоритмични схеми за лечение на HL за различни прогнози за резултата от заболяването (фиг. 1-3).

"Клинични препоръки" Лимфом на Ходжкин при възрастни "(одобрен от Министерството на здравеопазването на Русия)

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ЛИМФОМА НА ХОДГКИН ВЪВ ВРЪЗКИ

Година на одобрение (честота на преглед): 2017 (преглед на всеки 2 години)

- Национално хематологично дружество Руско професионално дружество на онкохематолозите

autoTGSC - автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки

VDT - химиотерапия с високи дози

G-CSF - стимулиращ фактор гранулоцитна колония

DVKKL - дифузен В-клетъчен лимфом

CT - компютърна томография

RT - лъчева терапия

HL - лимфом на Ходжкин

MPI - Международен индекс за прогнозиране

NLHLP - Нодуларен лимфом на Ходжкин с разпространение на лимфоиди

PR - пълна ремисия

PET - позитронно-емисионна томография

SOD - обща фокусна доза

Условия и определения

Базираната на доказателства медицина е подход към медицинската практика, при който решения за използването на превантивни, диагностични и терапевтични мерки се вземат въз основа на наличните доказателства за тяхната ефективност и безопасност и такива доказателства се търсят, сравняват, обобщават и широко разпространяват за използване в интерес на пациентите.

Заболяване - нарушение на активността, здравето на организма, способността му да се приспособява към променящите се екологични и вътрешни условия, като същевременно се променят защитно-компенсаторни и защитно-адаптивни реакции и механизми на организма, произтичащи от действието на патогенни фактори.

Инструментална диагностика - диагностика с използване на различни инструменти, апарати и инструменти за изследване на пациент.

Лабораторна диагностика - съвкупност от методи, насочени към анализ на изследвания материал с помощта на различни специализирани съоръжения.

Нивото на надеждност на доказателствата е разпоредба, чиято истина трябва да бъде доказана с аргумент или опровергана от антитезата.

Хирургическата интервенция е инвазивна процедура, може да се използва за диагностични цели и / или като метод за лечение на заболяване.

Терапия на 1-ва, 2-ра и 3-та линия - последователността на схемите на лечение.

1. Кратка информация

Лимфомът на Ходжкин е В-клетъчен лимфом с тежка реактивна полиморфна клетъчна микросреда. Туморната популация на Ходжкинов лимфом включва клетки на Ходжкин, клетки на Березовски-Рид-Щернберг, лакунарни, мумифицирани, LP клетки. Традиционно класически лимфом на Ходжкин и нодуларен лимфом на Ходжкин с преобладаване на лимфоиди.

Честотата на лимфома на Ходжкин в Русия е 2,1 случая на 100 000 население годишно (3149 ново диагностицирани пациенти), 2,2 в Европейския съюз и 2,8 в Съединените щати. Смъртността достига 0,74 случая на 100 000 население годишно в Русия и 0,7 в Европейския съюз. Заболяването се среща на всяка възраст, но главно в диапазона от 16 до 35 години, жените преобладават в тази възрастова група в Русия [1].

1.3 Кодиране съгласно ICD 10

C81.7 Други форми на болестта на Ходжкин

C81.9 болест на Ходжкин, неуточнена

1.4 Постановка, прогностични групи

Постановката се извършва според резултатите от изследването в съответствие с критериите за класификация на Ан Арбър. След приключване на стадирането пациентът трябва да бъде разпределен в една от прогностичните групи: ранни етапи с благоприятна прогноза, ранни етапи с лоша прогноза и общи етапи [3, 4] (Таблица 2). В групата на пациентите с общи стадии, международният прогностичен индекс (MPI) също може да се използва за избор на терапия (Таблица 3).

Таблица 2. Прогностични групи за избор на терапия за Ходжкинов лимфом.

Ранните етапи, благоприятна прогноза

I - II етап, без рискови фактори

I - II етап, лезия над диафрагмата, без рискови фактори

Ранните етапи, лоша прогноза

Етап I - II с рискови фактори С или D, но без рискови фактори А и В

I - II етап, лезия над диафрагмата, с един или повече рискови фактори

Етап I - II с рискови фактори от A и B, етап III - IV

Рискови фактори (RF):

A - масивен медиастинум

C - ускорение на ESR

D -> = 3 области на лимфни колектори

A - масивен медиастинум

B - възраст> = 50 години

C - ускорение на ESR

D -> = 4 области на лимфни колектори

GHSG - Германска група за изследване на лимфома на Ходжкин - Немска проучвателна група за лимфом на Ходжкин

EORTC / GELA - Европейска организация за изследване и лечение на рак / Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - Европейска организация за изследване и лечение на рак / възрастен лимфом

Масивен медиастинум - максималният диаметър на тумора е повече от 1/3 от максималния диаметър на гърдите при директен рентгенограф на гръдния кош.

ESR> 30 mm / час в етап B и ESR> 50 mm / час в етап A според Панченков (> 35 или> 65 според Westergren).

Таблица 3. Международен прогностичен индекс.

Международен индекс за прогнозиране (всеки фактор = 1)

Албумин = 45 години

Левкоцитоза> = 15 000 / mm3

Лимфопения 1000 / mm3 и тромбоцити> 100 000 / mm3, но само ако пикът на падането вече е преминал.

Ако необходимото ниво на неутрофили не бъде достигнато до планирания ден на прилагане на химиотерапия (15 дни от началото на предишния цикъл), прилагането на стимулиращи колонии фактори продължава при предишните дози, докато нивото на неутрофилите е> 1000 / mm3 с ежедневен мониторинг на кръвните тестове, след това кръвния тест се повтаря всеки друг ден. Лечението се възобновява при достигане на горните параметри..

В случай, че кръвната картина се възстанови в рамките на следващите 14 дни, следващият цикъл се провежда в пълни дози.

Ако кръвната картина не се възстанови по-дълго от допълнителни 14 дни, както и в случай на многократно отлагане на курса поради миелотоксичност за повече от 10 дни, дозите на лекарството се намаляват до 75% от първоначалната доза (с изключение на винкристин **, блеомицин ** и преднизолон **).

Ако необходимото ниво на тромбоцитите не бъде достигнато до планирания ден на химиотерапия, тогава кръвният тест се повтаря на 3, 7, 10 и 14 ден и лечението се възобновява при достигане на горните параметри. Ако кръвната картина се възстанови в рамките на допълнителни 14 дни, цикълът се провежда в пълни дози. Ако кръвната картина не се възстанови по-дълго от допълнителни 14 дни, в следващия цикъл намаляването на дозата се извършва по същата схема като при продължителна неутропения.

3.2.2 Лъчева терапия на екстранодални HF лезии.

Провеждането на консолидираща RT след PCT при пациенти с екстранодална лезия (етап Е) зависи от местоположението на лезията:

- Бели дробове: в случай на увреждане от вида на покълването с масивен медиастинум, белите дробове не трябва да се включват в полето на облъчване при достигане на PR. Необходимо е да се включват само участъци от белия дроб с остатъчно увреждане съгласно CT или PET (+). При първоначално множество огнища и в белите дробове, и при PR, RT не се извършва. При наличие на първоначални 1–2 големи огнища с непълна регресия и PET (-), 20–30 Gy се извършва локално, като PET (+) 36 Gy е с минимално количество на експозиция (според размера на огнищата след КТ);

- Кости: RT след CT се извършва върху остатъчни PET (+) огнища; с първоначалната лезия на прешлените с компонент на меките тъкани и неврологични симптоми, RT се извършва независимо от резултатите от PET;

- Далак: LT се извършва при първоначална лезия на далака до 30 - 36 Gy.

3.2.3 Поддържаща терапия.

Понастоящем поддържаща терапия след първия ред при пациенти с Ходжкинов лимфом не се използва..

3.3 Лечение на рецидиви и резистентни форми.

- Препоръчва се високодозова химиотерапия с последваща трансплантация на автоложни хематопоетични стволови клетки (VDHT с autoTGSC) [4, 19].

- Ниво на доказателства I (ниво на надеждност A).

Коментари: За пациенти до 50-годишна възраст с добро общо състояние и с рефрактерно протичане на HL (не е постигната частична ремисия след химиотерапевтичния стадий, е наблюдавана прогресия), както и за пациенти с първи ранен рецидив. Този метод на лечение се препоръчва за пациенти при втория късен рецидив, т.е. ако на предишните етапи на лечение не се проведе голям обем лъчева терапия с облъчване на гръдната кост, лумбалния гръбначен стълб и тазовите кости не бяха облъчени, а също така не бяха използвани високи дози алкилиращи лекарства.

- Препоръчва се: за да се определи хемочувствителността на туморните клетки, да се намали туморната маса и да се мобилизират стволови клетки преди етапа на високодозовата химиотерапия, индукционната терапия на втората линия (спасителна терапия) е задължителна, главно според схемите на DHAP (дексаметазон **, цитрабин с висока доза **, цисплатин ** ) или IGEV (ифосфамид **, гемцитабин **, етопозид **, дексаметазон **) или други алтернативни схеми [20, 21].

Ниво на доказателства II (ниво на надеждност A).

- Препоръчва се: за пациенти от групата с нисък риск (ранни стадии без неблагоприятни прогностични признаци), които са получили само 2 цикъла полихимиотерапия съгласно схемата ABVD, последвана от облъчване на зоните на първоначалната лезия, лечението по ескалираната по BEACOPP схема може да се проведе успешно като терапия за „спасение“ [22, 23].

- Ниво на доказателства IV (ниво на надеждност Б).

При млади пациенти в случай на рецидив след автоложна трансплантация на стволови клетки и със запазена химиочувствителност на тумора трябва да се обсъди възможността за провеждане на режими на намалена токсичност, последвани от алогенна трансплантация на стволови клетки от кръв. Този метод на лечение обаче не е стандартен и следва да се провежда в рамките на протоколи за изследвания [24]..

При пациенти, които не са кандидати за химиотерапия с високи дози, както и за палиативни цели, е възможно да се използват различни режими, включително гемцитабин ** - и съдържащ CCNU, бендамустин ** в моно режим и / или локална лъчева терапия, която позволява на някои пациенти да получат достатъчно дълги ремисии, задоволително качество на живот и добри дългосрочни преживявания [25, 21]. Изборът на терапия за тези пациенти винаги е индивидуален..

При пациенти с цитопения с палиативна цел е възможно да се използват различни режими на метроном на фона на съпътстващата терапия. Този подход позволява на някои пациенти да постигнат задоволително качество на живот, дори без да постигнат ремисия [26].

- Препоръчва се: при пациенти с класическа HL с недостатъчност на VDT с autoTGSK или които са получили поне 2 режима на химиотерапия без ефект, използване на brentuximab vedotin в моно режим, главно за подготовка за VDT с autoTGSK (ако не е извършена), или за алогенна трансплантация [ 27].

- Ниво на доказателства II (ниво на надеждност A).

Коментар: Когато се използва brentuximab като препарат за трансплантация, продължителността на лечението е ограничена до откриване на чувствителността на тумора към лекарството - обикновено 4-8 курса. За пациенти, които не са кандидати за VDHT с autoTGSK и алогенна трансплантация, продължителността на лечението с brentuximab е 8 до 16 курса в случай на отговор на лечението.

- Препоръчва се за пациенти с класическа HL с висок риск от рецидив след VHT (първична рефракторност или рецидив по-рано от 12 месеца след терапия на първа линия) - brentuximab vedotin в моно режим като консолидираща терапия след VHT с autoTGSK [27].

- Ниво на доказателства II (ниво на надеждност A).

Други нови терапевтични молекули, антитела и имунотоксини се изучават активно. Пациентите с рецидивиращо заболяване или прогресия, които могат да бъдат лекувани с нови лекарства, трябва да ги приемат само като част от изследователски програми [28].

3.4 Лечение на нодуларен лимфом на Ходжкин с разпространение на лимфоиди.

Нодуларният лимфоидно-доминиращ лимфом на Ходжкин (NLHLP) не е вариант на класическия лимфом на Ходжкин. Това е независим рядък (честота от 1,5 на 1 000 000) лимфом с различен имунофенотип, отколкото в класическия HL (вижте раздела „Диагноза на HL“), различна клинична картина и индолентен курс. За разлика от класическия HL, с общи стадии и лезии на лимфоидните органи под диафрагмата, болестта има тенденция да се трансформира в богата на Т-клетки DECLC [29].

- Препоръчва се поради интензивната експресия на CD20 рецептори от туморни клетки, а също и поради резултатите от редица клинични проучвания, които показват ефективността на ритуксимаб ** при лечението на NLCLC, има изразена тенденция към добавяне на ритуксимаб ** към стандартната терапия от първа линия [30].

Ниво на доказателства III (ниво на надеждност Б).

- Препоръчва се лъчева терапия на SOD 30 - 36 Gy, което е стандарт за лечение на пациенти с I - IIA стадий (без масивно увреждане на тумора) [31].

Ниво на доказателства I (ниво на надеждност B).

Коментари: При наличие на масивна туморна лезия, както и в III - IV стадий на заболяването, е препоръчително да се използва химиорадиотерапия +/- ритуксимаб ** [32]. Доскоро практиката за лечение на NLHLP по същите принципи, както при лечението на класически ходжкинов лимфом (главно според режима на ABVD), наскоро беше поставена под въпрос. Лечението се препоръчва според схемите на R-CHOP, R-CVP, което намалява риска от трансформация в богат на T-клетки dicccl. Лъчевата терапия трябва да се провежда в SOD 30 - 36 Gy.

Лъчева терапия за пациенти с лимфом на Ходжкин с преобладаващ лимфоид се провежда върху зоните на първоначално засегнатите лимфни възли, определени по данни от ПЕТ, с отступи 2 - 5 см. Ако е невъзможно да се извърши ПЕТ преди лечението, обемът на лъчетерапия се определя според първоначалния ултразвук, КТ.

Поради високия риск от трансформация в DVBCL, биопсия на лимфен възел при рецидив, особено при пациенти с лезии на лимфоидните органи под диафрагмата, е задължителна.

- Препоръчва се интензивна експресия на CD20 рецептор от туморни клетки, което позволява лечение на локални рецидиви с монотерапия с ритуксимаб ** при пациенти с NLHLP без признаци на трансформация [33].

Ниво на доказателства III (ниво на надеждност Б).

- При дисеминирани рецидиви се препоръчва "спасителна" терапия по схеми, подобни на лечението на рецидиви с класически ходжкинов лимфом, в комбинация с ритуксимаб ** и / или облъчване на засегнатите области. В някои случаи се препоръчва VDHT консолидация с autoTGSC [33].

Ниво на доказателства II (ниво на надеждност A).

Понастоящем няма данни, които да определят предимството на всеки терапевтичен подход при лечението на рецидиви. Препоръчва се индивидуализирано лечение

Оценката на ефективността на лечението трябва да се извърши след 2, 4 цикъла на химиотерапията, след химиотерапевтичната фаза и след приключване на цялата програма за лечение. Резултатите от лечението трябва да се оценяват според стандартните критерии за отговор на лечението за лимфоми [34].

Ако се постигне пълна ремисия, през първата година трябва да се провеждат редовни прегледи и разпити на пациента, изследване на лабораторни данни, рентгенов контрол на гръдните органи, ултразвук на коремната кухина и периферните лимфни колектори на всеки 3 месеца, 2-ра година - на всеки 6 месеца, в бъдеще - ежегодно.

За пациенти, получили радиация от цервикално-надклавикуларните лимфни колектори, се препоръчва ежегодно проучване на функцията на щитовидната жлеза (ниво на тиреостимулиращ хормон) в продължение на 5 години и, ако е необходимо, консултация с ендокринолог.

За да се потвърди пълнотата на ремисия по време на първия последващ преглед 3 месеца след края на лечението, трябва да се извърши КТ на всички области на първоначалната лезия с контраст и да се извършат други рентгенологични изследвания в процеса на диагностика и лечение. Възможно е, но не е необходимо, да се извърши ПЕТ, за да се потвърди пълнотата на ремисия с остатъчни туморни маси над 2,5 см. В бъдеще КТ се препоръчва при съмнение за рецидив, но ПЕТ не се препоръчва за проследяване..

При всяко последващо посещение пациентите трябва да бъдат внимателно интервюирани за симптоми, които показват късна токсичност на лечението. Трябва да се помни, че рискът от развитие на кардиотоксичност остава висок в продължение на 10 години след лъчева терапия в медиастиналния регион, когато често се открива ускореното развитие на коронарна патология [35]..

Препоръчва се редовен скрининг, за да се изключи втори рак (например мамография за жени, които са получили лъчетерапия за медиастинум на възраст под 30 години) [36].

В случай на намаляване на туморната маса с по-малко от 75% от първоначалния размер, определен от сумата на двата му най-големи диаметра, стабилизиране или прогресия на заболяването, е необходимо да се извърши пълна реституция, а в случай на съмнение относно тежестта на лечебния ефект - биопсия на остатъчния тумор. Лечението трябва да продължи в съответствие с резултатите от изследване за реституция и биопсия..

ПЕТ проучване, проведено след края на терапията, може да открие персистирането на туморната тъкан, особено ако PET е бил извършен преди лечението. В клинични проучвания PET, извършен след 2-3 цикъла на полихимиотерапия, позволи да се отдели група пациенти с лоша прогноза [8]. Въпреки това стратификацията на пациентите въз основа на PET данни може да се използва само в рамките на протоколи за клинични изпитвания и не може да се счита за стандартен подход..

3.6 Лимфом на Ходжкин и напреднала възраст.

Сред първите открити случаи на лимфом на Ходжкин делът на хората над 60 години според различни популационни проучвания варира от 15 до 35%. През последните 20 години резултатите от лечението на пациенти с Ходжкинов лимфом са се подобрили значително във всички възрастови групи, с изключение на хора> = 60 години [37]. Това се дължи на факта, че не само старостта като независим фактор, но и цял набор от други рискови фактори оказва отрицателно влияние върху продължителността на общата преживяемост. Тази възрастова група е доминирана от пациенти с общи стадии на заболяването, B-симптоми, изразена коморбидна тежест, лошо първоначално състояние според ECOG скалата и Epstein-Barr - положителен статус.

Относителната рядкост на участието на хора над 60 години в клинични изпитвания (по-малко от 10%) създава трудности при доказване на ефективността на определени лечебни програми и съответно при избора на терапия от първа линия за тези пациенти. Лошата толерантност на относителната интензивност на лечението (относителна интензивност на дозата, RDI), близка до адекватна изчислена стойност, води до намаляване на относителната интензивност на дозата до = 60 години е 24%, а свързаната с това смъртност е 18%. Използването на интензивни програми в тази възрастова група е свързано с висок риск от смъртност, свързана с терапията: когато се използва програмата BEACOPP в основни дози, смъртността, свързана с терапията, достига 21%, но изключването на етопозид - програмата BACOPP - намалява този показател до 12%, което е всичко това е неприемлив риск за пациенти с Ходжкинов лимфом. В две проспективни проучвания, които показват ефективността на режима на VEPEMB, смъртността от токсичност на терапията е била 3% и 7%.

Независимо от това, при наличието на общи стадии на заболяването (IIB + рискови фактори, етап III - IV) и липсата на абсолютни противопоказания, за предпочитане е да се проведе комбинирана химиорадиотерапия. Соматично запазените пациенти във възрастовата група> = 65 могат да се считат за кандидати за предписване на по-интензивни химиотерапевтични програми. Напротив, по-младите, но с коморбидни ограничения, трябва да намалят потенциалния риск от токсични усложнения. За пациенти на възраст> = 65 години с белодробна патология е непрактично да се провеждат повече от два цикъла с блеомицин ** или обикновено е необходимо да се обмисли провеждането на програма без блеомицин ** [39].

Съществуващата сърдечна патология и / или риск от развитие на сърдечни усложнения изискват програми без антрациклинови агенти, например, ChlVPP (хлорамбуцил **, винбластин **, прокарбазин **, преднизолон **). Количеството лъчева терапия към медиастинума също трябва да бъде сведено до минимум..

За да се намали рискът от кардиотоксични усложнения от употребата на доксорубицин, е възможно последният да бъде заменен с по-малко кардиотоксичен - митоксантрон или идарубицин (на базата на: доксорубицин ** 50 mg / m2 - митоксантрон или идарубицин 12 mg / m2, доксорубицин 25 mg / m2 - митоксантин ** * 5 mg / m2).

Освен това, за да се сведе до минимум рискът от миелотоксични усложнения или с коморбидно влошаване, е възможно да се използват CHOP-21 и CVP програмите. В крайни случаи на пациенти, които имат сериозни противопоказания за химиотерапия, може да бъде предписана метрономна терапия, като PEPC или монохимиотерапия с средства, активни срещу HL. Честотата на приложение и курсът в този случай ще зависи от ефективността и токсичните усложнения. Винбластин ** 10 mg iv веднъж на 10 дни, се прилага монотерапия с етопозид ** 50 mg / m2 или перорално ендоксан 50–150 mg, курсове от 7-14 дни под контрола на общ кръвен тест.

Лъчевата терапия в доза 26-30 Gy се предписва за остатъчни туморни огнища с консолидираща цел и може да има независимо значение в I - II етап без допълнителни рискови фактори. Въпреки това лъчетерапията трябва да се прилага върху лимфните колектори на коремната кухина и ингвиналните зони, като се отчита коморбидността.

3.7 Лъчева терапия при лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом.

Основната характеристика на лъчетерапията като неразделна част от мултимодалното лечение на пациенти с Ходжкинов лимфом понастоящем е намаляването на обема и дозата му. RT се извършва след завършване на програма за химиотерапия (КТ). Оптималният интервал между края на химиотерапията и началото на лъчелечението е 2 до 4 седмици (но не повече от 6 седмици).

Преди началото на химиотерапията, с пълна информация за степента на първоначалната лезия, се препоръчва съвместна консултация на хематолози-онколози и рентгенолози. Трябва да се подчертаят областите на съмнителна или вероятна лезия, чиято тактика на лечение трябва да бъде предварително договорена и отново обсъдена след края на химиотерапията. Изборът на обема на лъчетерапията се определя, като се вземат предвид данните на PET-CT.

В случай на увреждане на лимфните възли на медиастинума, препоръчително е да се препоръча 3D конформен RT с задържане на дишане при вдишване ("дихателна решетка") за намаляване на белодробната и сърдечната токсичност.

При наличие на остатъчни големи или PET + лимфни възли е препоръчително да се прилага RT в SOD от 30 Gy в зоните на първоначално големи конгломерати + „усилване“ 6 Gy (в зависимост от резултатите от PET-CT).

3.7.1. Обемите на лъчетерапия.

Обемът по време на RT за консолидация е областта на първоначалната лезия. Като макроскопски обем на лезията (GTV - брутен туморен обем) се приема обемът на предхемотерапевтичната лезия, който е най-надеждно определен в присъствието на първоначалния PET-CT [40]. Когато планирате, е необходимо по време на симулация да се слеят изображения на PET-CT или MRI и CT. Изборът на клиничния целеви обем (CTV - клиничен целеви обем) се влияе от качеството на получените изображения, потенциалното субклинично разпределение и ограничаването от съседни органи. Ако засегнатите възли са на разстояние 5 см, тогава лечението се извършва в отделни обеми. Когато туморът е разположен в медиастинума или в горната част на коремната кухина, са необходими допълнителни граници от 1,5 - 2 см на тумор [41].

GTV За усилване на остатъчни / PET + лезии, определени чрез PET / CT, MRI.

Изследване на Christian Fiandra et al. Сравнява дозиметричните характеристики при пациенти с ранен стадий на HF с различни техники на RT след 3–4 курса на ABVD (2008–2009). Анализирайки индексите за съответствие и хетерогенност, авторите стигат до заключението, че използването на съвременни технологии за лъчетерапия позволява да се избегне появата на радиационно увреждане на нормалните тъкани [42].

Рехабилитацията на пациенти, лекувани за лимфопролиферативни заболявания, остава слабо проучен проблем. Това се дължи на няколко обстоятелства:

- разликите в характеристиките на пациента са големи: деца, млади пациенти, възрастни и соматично обременени пациенти;

- голямо разнообразие от терапевтични подходи с различен профил на токсичност: имунологична токсичност с антитела, миелотоксичност и други варианти на цитостатична токсичност; кардиотоксичност на антрациклините, реакция на присадка срещу гостоприемник след ало-HSCT, незабавни и далечни неблагоприятни ефекти от лъчева терапия и др.;

- лечението се провежда на различни етапи от курса и лечението на заболяването: интеркурсни интервали по време на лечението, състояние след терапията с високи дози с HSCT, пълна или частична ремисия след приключване на терапията и др...

Това изисква индивидуализация при разработването на рехабилитационни мерки за всеки клиничен случай. За съжаление до този момент не е проведено нито едно клинично проучване в световната практика, специално посветено на рехабилитацията на пациенти, които са получили терапия за лимфопролиферативна болест [43, 44].

Това ни позволява основателно да вярваме, че в момента единствената възможна препоръка остава симптоматично и патогенетично лечение на нежелани събития, които са се развили в резултат на противотуморна терапия. На тези въпроси са посветени отделни раздели на тези препоръки..

Оценката на ефективността на лечението трябва да се извърши след 2, 4 цикъла на химиотерапията, след химиотерапевтичната фаза и след приключване на цялата програма за лечение. Резултатите от лечението трябва да се оценяват според стандартните критерии за отговор на лечението за лимфоми [34].

Ако се постигне пълна ремисия, през първата година трябва да се провеждат редовни прегледи и разпити на пациента, изследване на лабораторни данни, рентгенов контрол на гръдните органи, ултразвук на коремната кухина и периферните лимфни колектори на всеки 3 месеца, 2-ра година - на всеки 6 месеца, в бъдеще - ежегодно.

За пациенти, получили радиация от цервикално-надклавикуларните лимфни колектори, се препоръчва ежегодно проучване на функцията на щитовидната жлеза (ниво на тиреостимулиращ хормон) в продължение на 5 години и, ако е необходимо, консултация с ендокринолог.

За да се потвърди пълнотата на ремисия по време на първия последващ преглед 3 месеца след края на лечението, трябва да се извърши КТ на всички области на първоначалната лезия с контраст и да се извършат други рентгенологични изследвания в процеса на диагностика и лечение. Възможно е, но не е необходимо, да се извърши ПЕТ, за да се потвърди пълнотата на ремисия с остатъчни туморни маси над 2,5 см. В бъдеще КТ се препоръчва при съмнение за рецидив, но ПЕТ не се препоръчва за проследяване..

При всяко последващо посещение пациентите трябва да бъдат внимателно интервюирани за симптоми, които показват късна токсичност на лечението. Трябва да се помни, че рискът от развитие на кардиотоксичност остава висок в продължение на 10 години след лъчева терапия в медиастиналния регион, когато често се открива ускореното развитие на коронарна патология [35]..

Препоръчва се редовен скрининг, за да се изключи втори рак (например мамография за жени, които са получили лъчетерапия за медиастинум на възраст под 30 години) [36].

В случай на намаляване на туморната маса с по-малко от 75% от първоначалния размер, определен от сумата на двата му най-големи диаметра, стабилизиране или прогресия на заболяването, е необходимо да се извърши пълна реституция, а в случай на съмнение относно тежестта на лечебния ефект - биопсия на остатъчния тумор. Лечението трябва да продължи в съответствие с резултатите от изследване за реституция и биопсия..

ПЕТ проучване, проведено след края на терапията, може да открие персистирането на туморната тъкан, особено ако PET е бил извършен преди лечението. В клинични проучвания PET, извършен след 2-3 цикъла на полихимиотерапия, позволи да се отдели група пациенти с лоша прогноза [8]. Въпреки това стратификацията на пациентите въз основа на PET данни може да се използва само в рамките на протоколи за клинично изпитване и не може да се счита за стандартен подход. 51%

6. Допълнителна информация, засягаща хода и изхода на заболяването

Критерии за оценка на качеството на грижите