ВНИМАНИЕ НА ОНКОЛОГИТЕ ВНИМАНИЕ

Карцинома

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et al.
Анали на онкологията 21 (допълнение 5): v232 - v243, 2010

Въведение

Въпреки значителен напредък през последните 20 години, повръщането и особено гаденето продължават да бъдат две странични ефекти от химиотерапията на рака, които причиняват най-голям дистрес при пациентите. В края на 90-те години няколко професионални организации публикуват препоръки за оптимална превенция на повръщането при пациенти, подложени на химиотерапия и лъчева терапия. Впоследствие, след като нови данни и нови антиеметици се появиха след публикуването на първите препоръки през 1997 г., представители на няколко онкологични общества се срещнаха през 2004 г. в Перуджа (Италия) и актуализираха своите препоръки за предотвратяване на повръщането. На 20-21 юни 2009 г. Европейското дружество по медицинска онкология (ESMO) и Многонационалната асоциация на поддържащата терапия в онкологията (MASCC) организират третата консенсусна конференция за антиеметиците в Перуджа. Тази статия представя резултатите от тази конференция..

Методиката за изготвяне на препоръките се основаваше на преглед на литературата, който беше извършен с помощта на базата данни MEDLINE и други бази данни (включително от 1 юни 2009 г.), а доказателствата бяха оценени от екип от експерти, който се състои от 23 специалисти по онкология. Експертите представиха 10 различни държави от пет континента, така че вярваме, че този консенсус е най-точният и основан на доказателства в сравнение с всички съществуващи.

Еметогенност на противоракови лекарства

Определянето на ематогенността на химиотерапевтичните лекарства е важно поне по две важни причини. Първо, такава класификация може да се използва като основа за създаване на препоръки за антиеметично лечение. Второ, това може да позволи на клиничните изследователи да определят по-точно величината на антиеметичния ефект в проучвания, оценяващи ефективността на антиеметиците. Преди това бяха предложени определен брой класификации, в които химиотерапевтичните лекарства бяха разделени на нива на еметогенност (от 3 до 5). Литературата беше изключително ограничена в предоставянето на полезна информация за разработването на такива класификации, тъй като информацията за повръщане и гадене беше записана в повечето терапевтични проучвания е много неточна, непоследователна и ограничена. Повечето класификации не правят разлика между различни видове повръщане, а именно остро, забавено и очаквано и много малък брой класификации вземат предвид важни променливи, свързани с лечението и характеристиките на пациента, като доза от химиотерапевтични лекарства, скорост и начин на приложение, пол, възраст и история на потреблението на етанол.

Наскоро основните организации, които разработват препоръки за употреба на антиеметици, приеха четиристепенна класификация на еметогенността на интравенозните химиотерапевтични лекарства (високи, умерени, ниски и минимални). На конференцията с консенсус от 2009 г. тази класификация остана непроменена и всички се съгласиха с основния принцип, че за описване на отделните лекарства трябва да се използва еметогенна класификационна схема, тъй като потенциалната променливост на комбинацията от дози и пътища на приложение дори за няколко химиотерапевтични лекарства представлява непреодолими трудности при създаването на които всяка значима класификация. Въпреки това беше установен фактът, че често използваната комбинация от отделно умерено еметогенен циклофосфамид и доксорубицинови препарати, която представлява основата на много схеми за лечение на рак на гърдата, е особено мощна еметогенна комбинация; именно тази комбинация от химиотерапевтични лекарства е била основната в клиничните изпитвания за ефективността на антиеметичната терапия и може да изисква използването на по-агресивни схеми на антиеметична терапия.

Когато се появиха нови противотуморни лекарства, те бяха добавени към класификационната схема на еметогенността. Тези усилия обаче бяха възпрепятствани от ограничения брой данни, регистрирани по време на разработването на лекарства за общи токсични ефекти, като повръщане и нерегламентираната употреба на профилактични антиеметици по време на разработването на противотуморно лекарство; в този случай антиеметиците се използват дори преди конкретно установената еметогенност на лекарството. Следователно класификацията на новите противотуморни лекарства до известна степен зависи от експертното мнение и от синтеза на различни ограничени източници на данни; това позволява да се постигне определен консенсус, но ограничава доверието в направените изводи поради лошото качество на изходните данни. Таблица 1 представя консенсусната еметогенна класификация на често използваните интравенозни противотуморни лекарства. След 2004 г. към класификацията бяха добавени множество нови лекарства и мястото на някои лекарства беше преквалифицирано въз основа на допълнителни данни..

Таблица 1. Еметогенен потенциал на интравенозните противотуморни лекарства

Степен на еметогенност
(честота на повръщане)
Лекарство
Висока (> 90%)цисплатин
мехлоретамин
стрептозотоцин
Циклофосфамид ≥1500 mg / m 2
Karmustin
Дакарбазин
Умерен (30–90%)Оксалиплатин
Цитарабин> 1 mg / m 2
карбоплатин
ифосфамид
Циклофосфамид 2
доксорубицин
Daunorubicin
Епирубицин
идарубицин
Иринотекан
Азацитидин
бендамустин
Klofarabin
Алемтузумаб
Ниска (10-30%)Паклитаксел
Docetaxel
митоксантрон
Доксорубицин хидрохлорид инжекционна липозома
Ixabepilon
топотекан
етопозид
пеметрексед
Метотрексат
Митоцин
Гемцитабин
Цитарабин ≤ 1000 mg / m 2
5-флуороурацил
Thamesirolimus
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Панитумумаб
Tsatumaxumab
Минимум (a

Степента на еметогенност (честота на повръщане)Лекарство
Висока (> 90%)хексаметилмеламин
прокарбазин
Умерен (30–90%)циклофосфамид
Temozolomide
Винорелбин
иматиниб
Ниска (10-30%)капецитабин
Тегафур урацил
Fludarabine
етопозид
Сунитиниб
еверолимус
лапатиниб
леналидомид
Thalidomide
Минимален (Относително еметогенен риск от перорални лекарства е силно несигурен..

Предотвратяване на остро гадене и повръщане, предизвикано от силно еметогенна химиотерапия

Преди въвеждането на апрепитанта в клиничната практика, комбинацията от 5-НТ антагонист е лечение на избор за предотвратяване на остро гадене и повръщане при пациенти, получаващи цисплатин3 рецептори и дексаметазон.

Апрепитантът е мощен и селективен антагонист на рецептора на неврокинин-1 (NK)1) и това лекарство показа антиеметичната си активност, когато беше добавено към 5-НТ антагониста3 рецептори и дексаметазон в няколко проучвания за двойно сляпа фаза II.

Впоследствие бяха публикувани резултатите от две фази III изпитвания с идентичен дизайн, в които беше сравнена стандартната терапия (ондансетрон 32 mg плюс дексаметазон 20 mg на първия ден, след това дексаметазон 8 mg 2 пъти на ден в продължение на 2-4 дни заедно с ондансетрон в доза 32 mg) с терапия с дексаметазон 12 mg плюс апрепитант 125 mg през първия ден, след това дексаметазон в доза 8 mg на ден в продължение на 2-4 дни и апрепитант в доза 80 mg на 2-ия и 3-ия ден. Третото проучване използва същия дизайн, но лечението с ондансетрон продължава в контролния клон за 2–4 дни при перорална доза от 8 mg два пъти дневно. Дозата на дексаметазон е намалена в клоните на апрепитант, тъй като фармакокинетичното проучване разкрива, че апрепитант повишава концентрацията на дексаметазон в плазмата, което води до приблизително 2-кратно увеличение на AUC (AUC). Въпреки че разликите в експозицията на дексаметазон теоретично биха могли да объркат тълкуването на ефективността на апрепитант, дозата на орален дексаметазон е намалена с 40-50% в клоните на апрепитант.

Основната крайна точка на проучванията беше пълен отговор на лечението (липса на повръщане, животоспасяващи антиеметици не бяха използвани) в продължение на 5 дни от периода на изследването. И в трите проучвания степента на пълен отговор на лечението е значително по-висока при използване на апрепитант (73% в сравнение с 52%, P a

ВисокВисоказИ
АпрепитантПерорално: 125 mgВисокВисоказИ
Pharasopreventiv: 115 mgВисокумеренIIИ

20 mg, ако апрепитант не е наличен. Ако дексаметазон не е налице, има ограничени доказателства, които предполагат, че това лекарство може да бъде заменено с преднизон или метилпреднизолон, но съответно при 7 и 5 пъти по-високи дози.

Таблица 4. Антиеметични лекарства за предотвратяване на остро повръщане, предизвикано от леко еметогенна химиотерапия при възрастни

АнтиеметичниЕдинична дневна доза, предписана преди химиотерапияMasccESMO
Ниво на консенсусНиво на увереностНиво на доказателстваПрепоръчителен клас
5-НТ рецепторни антагонисти3
ОндансетронътПерорално: 16 mg (8 mg 2 пъти на ден)
iv: 8 mg или 0,15 mg / kg
Висок
Висок
Висок
умерен
аз
III
И
AT
ГранизетронътПерорално: 2 mg
iv: 1 mg или 0,01 mg / kg
Висок
Висок
Висок
Висок
аз
аз
И
И
трописертонПерорално: 5 mg
iv: 5 mg
Висок
Висок
ниско
умерен
III
III
AT
AT
ДоласетронПерорално: 100 mg
iv: 100 mg или 1,8 mg / kg
Висок
Висок
умерен
умерен
II
II
И
И
ПалоносетронI / O: 0,25 mg
Перорално: 0,5 mg
Висок
Висок
Висок
умерен
аз
II
И
И
дексаметазонПерорално или iv: 8 mg aВисокумеренIIИ
АпрепитантПерорално: 125 mgВисокумеренIIИ
PharasopreventI / O: 115 mgВисокумеренIIИ

и ако дексаметазон не е налице, има ограничени доказателства, които предполагат, че това лекарство може да бъде заменено с преднизон или метилпреднизолон, но при 7 и 5 пъти по-високи дози, съответно.

По отношение на дозата дексаметазон се препоръчва да се използва единична доза от 20 mg преди химиотерапия, като тази препоръка се основава на наблюдението, че дозата от 20 mg има най-висока ефективност и няма разлики в честотата на страничните ефекти между различните тествани дози. Както беше отбелязано по-рано, когато дексаметазон се използва заедно с апрепитант, дозата на дексаметазон трябва да бъде намалена до 12 mg.

По отношение на използването на апрепитант за предотвратяване на остро повръщане, предизвикано от химиотерапия с цисплатин, в рандомизирано проучване са оценени орални дози от 40 до 375 mg, които са предписани преди химиотерапия. Заключено е, че една перорална доза от 125 mg има най-доброто съотношение полза / риск. Именно тази доза от 125 mg беше използвана в рандомизирано сравнително проучване на апрепитант на фаза III.

Наскоро е одобрен фосапрепитант, водоразтворимо пролекарство за апрепитант за клинична употреба. След интравенозно приложение това пролекарство се превръща в апрепитант в рамките на 30 минути. Доза от 115 mg фосапрепарант е биоеквивалентна, когато се оценява за AUC (AUC) на доза от 125 mg апрепитант, и фосапрепарантът може да се използва като парентерална алтернатива на апрепитант през първия ден на 3-дневен перорален режим на приложение на апрепитант. По време на конференцията за консенсус (юни 2009 г.) нито едно от клиничните изпитвания не сравнява ефикасността на интравенозния фос-супресант с оралния апрепитант. Актуализираните ESMO / MASCC препоръки за превенция на гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия, са представени в таблица 5..

Таблица 5. Повръщане, предизвикано от химиотерапия: нива на еметичен риск и нови препоръки от MASCC и ESMO

Ниво на рискхимиотерапияАнтиеметични препоръкиНиво на научна увереност / ниво на консенсус (MASCC)Ниво на доказателства / клас препоръки (ESMO)
Висока (> 90%)Цисплатин или друга силно еметогенна химиотерапия (вижте таблици 1 и 2)1-ви ден: рецепторен антагонист 5-HT3 + DEC + (foz) апрепитант
2-ри - 3-ти ден: DEC + апрепитант
4-ти ден: DEC
Висок / висок
Висока / умерена
Висока / умерена
I / A
II / A
Умерен (30–90%)променлив ток
Умерено еметогенна химиотерапия (различна от АС) (вижте таблици 1 и 2)
1-ви ден: рецепторен антагонист 5-HT3 + DEC + (foz) апрепитант a
2-3-ти ден: апрепитант
1-ви ден: палоносетрон + DEC
2-3-ти ден: DEC
Висок / висок
Умерен / умерен
Умерен / умерен
Умерен / умерен
I / A
II / Б
II / Б
II / Б
ниско
(10-30%)
Вижте таблици 1 и 21-ви ден: DEC или 5-НТ рецепторен антагонист3 или опаминови рецептори
2-ри - 3-ти ден: без рутинна профилактика
Няма сигурност /
умерен
II / Б
III, IV / D
Минимален (a (phos)) апрепитант: или iv, или орална форма на NK антагонист на рецепторите1.

За дозите през първия ден, вижте таблици 3 и 4. Дозата на апрепитант на 2-ия и 3-ия ден е 80 mg. Оптималната продължителност на лечението и отложената фазова доза на дексаметазон не са определени.

Ако няма наличен антагонист на NK рецептора1 за използване при химиотерапия с променлив ток трябва да се даде предпочитание на антагонист на 5-НТ рецептора3 палоносетрон.

Предотвратяване на забавено гадене и повръщане, предизвикано от силно еметогенна химиотерапия

Гадене и повръщане, което се развива повече от 24 часа след назначаването на химиотерапия, получи произволен термин забавено гадене и повръщане. Установени са няколко прогнозни фактора за развитие на забавено гадене и повръщане. Но най-важният фактор е наличието или отсъствието на остро гадене и повръщане. Приблизително два пъти повече от броя на пациентите, които са получили повръщане през първите 24 часа след приложението на цисплатин, се наблюдава и забавено повръщане в сравнение с пациенти, които не са имали остро повръщане. Други прогностични фактори включват защита срещу гадене и повръщане по време на предишни цикли на химиотерапия, доза цисплатин, пол и възраст.

На всички пациенти, лекувани с цисплатин, трябва да се прилагат антиеметици за предотвратяване на забавено гадене и повръщане..

Ефикасността на aprepitant за предотвратяване на появата на забавено повръщане беше оценена в три двойно-слепи проучвания, които бяха обсъдени по-рано. По време на забавената фаза (2-5 дни) показателите за пълен отговор на лечението в клоновете на апрепитант и стандартно лечение в три проучвания са съответно 75%, 68% и 74%, в сравнение с 56%, 47% и 63%. Ако вземем предвид различните схеми за лечение на антиеметично лечение, използвани за остра профилактика, възниква логичният въпрос дали основният компонент на подобрена ефикасност по време на забавената фаза в клоновете, в които е използван апрепитант, е следствие от ефекта от разликите в показателите за контрол на повръщането през първия ден. Впоследствие беше направен анализ на комбинираните данни, получени в две от тези изпитвания фаза III, и той показа, че апрепитантът осигурява защита срещу забавено повръщане, независимо от отговора на лечението в острата фаза. Сред пациентите, които изпитват остро повръщане, делът на пациентите със забавено повръщане е съответно 85% и 68% в контролните и апрепитантните клонове. И сред пациентите, които не са имали остро повръщане, делът на пациентите със забавено повръщане е съответно 33% и 17% в контролните и апрепитантни клонове.

След публикуването на скорошни проучвания на каспапантанта възникнаха някои въпроси относно ефективността на антагонистите на NK рецепторите.1, назначени на 2-ри и 3-ти ден след началото на химиотерапията с цисплатин. Проучванията на втората и третата фаза показват подобна ефикасност на casapitant, когато това лекарство е предписано само на първия ден или за следващите три дни.

Ето защо препоръката на експертната група е, че предвид зависимостта на забавено гадене и повръщане от ранната реакция към назначаването на антиеметици, е необходимо да се предпише оптимална превенция на остро гадене и повръщане. При пациенти, получаващи терапия с цисплатин, които използват комбинация от апрепитант, антагонист на 5-НТ рецептор, за предотвратяване на остро гадене и повръщане3 и дексаметазон, вероятно комбинация от дексаметазон и апрепитант ще предотврати забавено гадене и повръщане, тъй като тази комбинация има предимства пред само дексаметазон [високо, умерено] [доказателства на ниво II; клас препоръки A].

Към днешна дата нито едно от проучванията не сравнява този режим за предотвратяване на забавено повръщане с предишни стандартни схеми на лечение (дексаметазон в комбинация с метоклопрамид или антагонист на 5-НТ рецептора3).

След анализ на резултатите от рандомизирани проучвания, сравнявайки антагониста на 5-НТ рецептора3 плюс дексаметазон само с дексаметазон по отношение на ефективността на предотвратяване на забавено повръщане, предизвикано от цисплатин, няколко експерти не видяха необходимостта от започване на проучване за официално сравняване на предишния стандартен дексаметазон плюс антагонист на 5-НТ рецептора3 с комбинация от дексаметазон плюс апрепитант. Остава обаче въпросът, необходимо ли е да се сравнява метоклопрамид плюс дексаметазон с апрепитант плюс дексаметазон. Само в клинично проучване, при което всички пациенти получават един и същ антиеметичен режим за предотвратяване на остро повръщане, най-накрая можем да оценим относителната ефективност на тези два режима при предотвратяване на забавено гадене и повръщане..

Не са публикувани проучвания, които оценяват оптималната доза дексаметазон за предотвратяване на забавено гадене и повръщане, предизвикани от цисплатин. Aprepitant трябва да се използва в единична 80 mg перорална доза на 2-ия и 3-ия ден след прилагането на цисплатин.

Предотвратяване на остра гадене и повръщане, предизвикано от умерено еметогенна химиотерапия

През 2004 г. конференция по антиеметици (Перуджа) прие консенсусна препоръка за пациенти, получаващи умерено еметогенна химиотерапия по отношение на използването на комбинация от антагонист на 5-НТ рецепторите.3 плюс дексаметазон като стандартна превенция за повръщане. Единственото изключение беше, когато антрациклинът се комбинира с циклофосфамид и се препоръчва добавянето на апрепитант въз основа на проучване, включващо 866 пациенти с рак на гърдата. Нови проучвания, публикувани след тази конференция, предоставят допълнителна информация за ролята на антагонистите на палоносетрон и NK рецептори.1 в такава клинична ситуация.

В по-ранни двойно-слепи проучвания две различни дози палоносетрон (0,25 и 0,75 mg iv) са сравнени с ондансетрон и доласетрон. В тези проучвания и двете дози палоносетрон показват неактивност съответно на ондансетрон и доласетрон. Доза от 0,25 mg палоносетрон демонстрира своите предимства пред ондансетрон и доласетрон при оценка на няколко вторични параметъра, но 5-НТ рецепторни антагонисти3 не са предписани в съответствие с препоръките (дексаметазон не се предписва за предотвратяване на остро повръщане и не се предписва предотвратяване на забавено повръщане). В по-скорошно двойно сляпо проучване, включващо 1114 пациенти, които са получавали или цисплатин, или комбинация от антрациклин плюс циклофосфамид, са сравнени единичните дози палоносетрон и гранисетрон, като и двата лекарства са комбинирани с дексаметазон и са дадени на 1-3 дни. Скоростта на отговор на лечението е сходна през първите 24 часа, но палоносетрон има значителни предимства за 2-5 дни и 1-5 дни.

По отношение на антагонистите на NK рецептора1, след конференцията през 2004 г. бяха публикувани резултатите от няколко проучвания, в които бяха включени пациенти, получаващи умерено еметогенна химиотерапия. В проучване, оценяващо добавянето на апрепитант към антагонист на 5-НТ рецептора3 и дексаметазон при пациенти с рак на гърдата, лекувани с антрациклин-циклофосфамид, не успяха да докажат ползите от антагониста на NK рецептора1. Въпреки това, предвид малкия размер на извадката, това проучване нямаше достатъчно статистическа сила..

В скорошно голямо, двойно сляпо, рандомизирано, стратифицирано по полов път проучване фаза III, което включва 848 пациенти, които са получили различни схеми на умерено еметогенна химиотерапия (антрациклин циклофосфамид или друг) за различни видове тумори, бяха показани предимствата на тройния полк с апрепитант в сравнение с контролния режим ондансетрон плюс дексаметазон. Основната крайна точка за ефикасност беше делът на пациентите, които не съобщават за повръщане 5 дни след започване на химиотерапия. Значително по-висок процент от пациентите в апрепитантната група не съобщават за повръщане в сравнение с контролната група: 72,6% в сравнение с 62,1%. Също така, при анализа на остра и забавена фаза, значително повече пациенти от апрепитантната група не съобщават за повръщане в сравнение с контролната група (92% в сравнение с 83,7% и 77,9% в сравнение с 66,8%). Основната вторична крайна точка беше цялостният отговор на лечението (няма епизоди на повръщане и няма предписване на антиеметична терапия) в продължение на 5 дни след започване на химиотерапия. Значително повече пациенти от апрепитантната група съобщават за пълен отговор на лечението в сравнение с контролната група (68,7% в сравнение с 56,3%). В допълнение, значително повече пациенти от апрепитантната група съобщават за пълен отговор на лечението в сравнение с контролната група в острата и забавена фаза едновременно (89,2% в сравнение с 80,3% и 70,8% в сравнение с 60, 9%). Няма значителни разлики в честотата на страничните ефекти. Това проучване потвърждава и подобрява резултатите, получени при проучване на фаза III на умерено еметогенна химиотерапия при пациенти с рак на гърдата, лекувани с химиотерапия (антрациклин + циклофосфамид).

Наскоро casapitant беше оценен при двойно сляпо, използвайки различни дози от проучване на фаза II, което включва 719 пациенти, които са получили умерено еметогенна химиотерапия. Добавянето на казопитан към ондансетрон плюс дексаметазон в дози от 50, 100 и 150 mg, които се прилагат перорално на 1–3 дни, значително намалява честотата на повръщането за 1–5 дни (пълният отговор на лечението е 81%, 79%, 85 % от пациентите в сравнение със 70%, когато използват схемата само ондансетрон плюс дексаметазон). В това проучване има допълнителен клон, в който през първия ден е използван орален капипитант от 150 mg и е получен пълен отговор на лечението при 80% от пациентите.

Впоследствие е проведено проучване фаза III, което включва 1933 пациенти с рак на гърдата, на които е предписана химиотерапия с комбинацията антрациклин-циклофосфамид. Всички пациенти получават дексаметазон в доза от 8 mg iv на 1-вия ден и перорален ондансетрон в доза 8 mg два пъти дневно в продължение на 1-3 дни. Пациентите бяха рандомизирани на контролен клон (плацебо), клон с единична перорална доза касапитант (150 mg на 1-ви ден), клон с перорално приложение на каспопант за 3 дни (150 mg на 1-ви ден и 50 mg на 2-ри ден и 3-ти ден) или клон на iv / перорално приложение на пероралния капипитант за 3 дни (90 mg iv на 1-вия ден и 50 mg перорално на 2-ия и 3-ия ден). Основната крайна точка е делът на пациентите, достигнали до пълен отговор на лечението през първите 120 часа след започване на химиотерапия. Значително по-голям процент от пациентите в отрасъла на единична перорална доза касапитант, перорален касопитант за 3 дни и iv перорален касапитант за 3 дни достигат пълен отговор на лечението (73%, 73% и 74%, съответно, в сравнение с 59% в контролата клонове). Нямаше разлики през първите 24 часа в броя на пациентите, постигнали пълен отговор на лечението. Проучването не демонстрира намаляване на дела на пациенти с гадене в клоните, където е предписан касапапант..

За да обобщим, можем да кажем, че за предотвратяване на остро гадене и повръщане, предизвикано от леко еметогенна химиотерапия (с изключение на комбинацията от антрациклин-циклофосфамид), комбинацията на палоносетрон плюс дексаметазон [Умерен, умерен] [доказателства на ниво II се препоръчват като стандартна профилактика] клас препоръки B]. Жените, получаващи комбинацията от антрациклин плюс циклофосфамид, имат особено висок риск от гадене и повръщане. За предотвратяване на остро гадене и повръщане при такива пациенти се препоръчва режим на три лекарства, включително единични дози на антагониста на 5-НТ рецептора3, дексаметазон и апрепитант, които се предписват преди химиотерапия [високо, високо] [I ниво на доказателства; клас препоръки A]. Ако апрепитант не е налице, жените, получаващи комбинацията от антрациклин плюс циклофосфамид, трябва да получат антиеметична комбинация от палоносетрон плюс дексаметазон [умерено, умерено] [доказателства на ниво II; клас препоръки B].

Няма клинично значими разлики в поносимостта между различни антагонисти на 5-НТ рецепторите.3, използва се за предотвратяване на остро повръщане, предизвикано от леко еметогенна химиотерапия. В допълнение, няма разлики в ефективността на оралното или iv приложение на 5-НТ рецепторни антагонисти3. Оптималните дози и схеми на антиеметици са представени в таблица 4.

Предотвратяване на забавено гадене и повръщане, предизвикано от умерено еметогенна химиотерапия

Публикувани са резултатите от няколко сравнителни проучвания, в които ондансетрон, доласетрон или перорален дексаметазон демонстрират своите предимства пред плацебо или липсата на лечение за предотвратяване на забавено гадене и повръщане, предизвикано от леко еметогенна химиотерапия. За съжаление, всички тези изследвания имаха методологически недостатъци. В резултат на това проучвателната група на италианската антиеметична терапия оцени ролята на дексаметазон самостоятелно или комбинация от това лекарство с ондансетрон в продължение на 2–5 дни при 618 пациенти, които не са имали повръщане и гадене през първите 24 часа или гадене. Тези пациенти бяха рандомизирани на плацебо, дексаметазон или дексаметазон плюс ондансетрон. Дексаметазон демонстрира статистически значими предимства пред плацебо по отношение на процента на пациентите, които не са имали забавено повръщане или умерено или тежко гадене (87% в сравнение със 77%), докато комбинацията от дексаметазон и ондансетрон не е имала значителни предимства пред само дексаметазон (92% в сравнение с 87%), но предизвикан по-изразен запек.

В групата пациенти, които на 1-ви ден изпитват повръщане или умерено или тежко гадене, въпреки оптималната остра антиеметична профилактика, ондансетрон плюс дексаметазон е сравнен само с дексаметазон при 87 пациенти. В числово изражение комбинацията показа предимства пред само дексаметазон, но разликите не бяха статистически значими (41% в сравнение с 23%). Малкият размер на пробата може да ограничи възможността за откриване на клинично значими разлики в тази подгрупа пациенти.

Поради това експертната група препоръчва на пациентите, които получават умерено еметогенна химиотерапия, за които е известно, че са свързани със значителна честота на забавено гадене и повръщане, да им се даде антиеметична профилактика за забавено повръщане [високо, високо] [I ниво на доказателства; клас препоръки A].

При пациенти, получаващи химиотерапия с умерен еметогенен риск, който не включва антрациклин плюс циклофосфамид, ако им се препоръчва палоносетрон, предпочитаната профилактика на забавено гадене и повръщане е перорален дексаметазон в продължение на много дни [умерен, умерен] [доказателства на ниво II; клас препоръки B].

След публикуването на проучването на Warr, експертите смятат, че апрепитантът има предимства пред антагониста на 5-HT рецептора3 по отношение на предотвратяването на забавено повръщане, предизвикано от леко еметогенна химиотерапия при пациенти с рак на гърдата, получаващи комбинация от антрациклин плюс циклофосфамид, както и антиеметична комбинация от апрепитант, антагонист на 5-НТ рецептора3 и дексаметазон за предотвратяване на остро гадене и повръщане. Поради това експертната група актуализира препоръката, като посочи, че такива пациенти трябва да използват aprepitant [умерен, умерен] за предотвратяване на забавено гадене и повръщане [доказателства от ниво II; клас препоръки A] (таблица 5). Трябва да се подчертае, че в момента не е известно дали дексаметазон е толкова ефективен, колкото апрепитант, или дали комбинацията от апрепитант плюс дексаметазон ще има полза.

Оптималната продължителност на лечението и дозата на дексаметазон не са определени. Aprepitant се използва в перорална доза от 80 mg на 2-ия и 3-ия ден (таблица 4).

Предотвратяване на гадене и повръщане, предизвикано от многодневна химиотерапия с цисплатин

Проведени са само няколко малки проучвания, използващи този вид химиотерапия. Доказана е интравенозната комбинация от 5-НТ рецепторен антагонист3 плюс дексаметазон индуцира пълна защита срещу повръщане при приблизително 55–83% от пациентите за 3–5 дни от приложението на цисплатин и тази комбинация е показала предимства пред iv високодозовия метоклопрамид плюс дексаметазон, ализаприд плюс дексаметазон и само антагонист на 5-НТ рецептора3.

Ако използвате комбинация от 5-НТ рецепторен антагонист3 плюс дексаметазон, пациентите, получаващи цисплатин за рак на тестисите в продължение на 5 последователни дни, няма да имат или само леко гадене и повръщане през първите 3 дни от химиотерапията. Най-силно изразеното гадене се наблюдава на 4-ия и 5-ия ден, както и на 6-ия, 7-ия и 8-ия ден. Не е известно дали това е проявление на забавено гадене от първия и втория ден. При многодневни курсове с цисплатин трябва да се използват стратегии за предотвратяване на забавено гадене и повръщане, подобно на тези, използвани с цисплатин под формата на еднодневна висока доза..

При пациенти, получаващи многодневен курс на цисплатин, трябва да се използва 5-НТ рецепторен антагонист.3 плюс дексаметазон за предотвратяване на остро гадене и повръщане и дексаметазон за предотвратяване на забавено гадене и повръщане [високо, високо] [II ниво на доказателства; клас препоръки A].

Оптимална доза антагонист на 5-НТ рецептора3 и дексаметазон все още не е идентифициран. Трябва да се подчертае, че дозата на дексаметазон 20 mg, която се използва всеки ден на химиотерапия, се проверява само при пациенти, получаващи химиотерапия на базата на цисплатин под формата на еднодневна по-висока доза (≥ 50 mg / m 2). Не е известно дали по-ниската доза, дадена за 1–5 дни (опит за намаляване на честотата на страничните ефекти), ще бъде толкова ефективна, колкото доза от 20 mg. Няма рандомизирани проучвания, сравняващи използването на апрепитант плюс антагонист на 5-НТ рецептора3 плюс дексаметазон с 5-НТ рецепторен антагонистичен режим3 плюс дексаметазон. Следователно възможната роля на антагонистите на NK рецепторите1 в такава клинична ситуация остава несигурна.

Предотвратяване на остро и забавено гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия с нисък или минимален еметогенен потенциал

За пациенти, които получават химиотерапия с нисък или минимален еметогенен потенциал, има много малко доказателства от клинични изпитвания, които биха подкрепили избора на конкретен режим на антиеметично лечение или дори използването на каквото и да е антиеметично лечение. Всъщност е трудно да се идентифицират пациенти от тези подгрупи, които са изложени на риск от развитие на гадене и повръщане..

В допълнение, точната оценка на степента на гадене и / или повръщане, предизвикана от тези лекарства, не е добре документирана и няма проспективни проучвания, които да определят ясно честотата и тежестта на гаденето и повръщането, предизвикани от всяко лекарство..

Експертната група обаче препоръчва пациентите, които нямат анамнеза за гадене и повръщане и които получават химиотерапия с нисък еметогенен потенциал под формата на редуващ се режим, трябва да получат профилактично лечение с едно антиеметично лекарство, като дексаметазон, антагонист на 5-НТ рецептора3 или антагонист на допаминов рецептор.

Пациенти, на които е предписана минимално еметогенна химиотерапия и които нямат анамнеза за гадене или повръщане, не трябва да се предписват рутинно антиеметично лечение преди химиотерапевтичния цикъл..

В заключение, експертната група не препоръчва предписването на профилактично лечение за предотвратяване на забавено повръщане, предизвикано от химиотерапия с нисък или минимален еметогенен потенциал. В последните две състояния, ако се появят гадене и повръщане в следващите цикли, може да се използва монотерапия с един от антиеметиците..

Огнеупорна гадене и повръщане и животоспасяваща антиеметична терапия

Антиеметиците са най-ефективни, когато се използват профилактично, тъй като прогресивно нарастващото повръщане е много по-трудно да се спре и в този случай допълнителен компонент от очакваното гадене и повръщане се появява в бъдещите цикли на химиотерапия. Затова е за предпочитане да се използват най-ефективните антиеметици като първа линия на терапия, а не да се държат по-ефективни антиеметични лекарства за по-нататъшната им употреба в случай на гадене и повръщане.

Няма ясни дефиниции за термините „животоспасяваща антиеметична терапия“ и „рефракторно повръщане“. Спасителното антиеметично лечение обикновено означава ситуация, при която на пациента се предписват антиеметици в случай на внезапно повръщане. Няма рандомизирани, двойно слепи проучвания, които да изучават антиеметици в такава клинична ситуация..

Няколко клинични проучвания са изследвали пациенти с рефракторно повръщане, което се определя като наличие на повръщане по време на предишни цикли на химиотерапия, но отсъствие на повръщане преди следващия цикъл на химиотерапия. В тази ситуация са използвани различни подходи, включително преминаване към друг антагонист на 5-НТ рецептора3 или добавяне на лекарство от друга група, например допаминов антагонист или бензодиазепин.

В две рандомизирани проучвания метопимазин подобрява ефикасността на ондансетрон, както и комбинацията от ондансетрон плюс метилпреднизолон. Освен това могат да се обмислят допълнителни фармакологични интервенции, например използването на канабиноиди и оланзапин, които действат на различни допаминергични, серотонинергични, мускаринови и хистаминови рецептори, както и акупунктура. Съвсем наскоро в някои проучвания е документирана антиеметична активност на NK рецепторни антагонисти.1 при пациенти, за които не е постигната пълна защита срещу повръщане, когато се лекуват само с дексаметазон и антагонист на серотонинов рецептор.

Предотвратяване на очаквано гадене и повръщане

Повечето експерти смятат, че очакваното гадене и повръщане са наученият отговор на пациента към химиотерапията и те се развиват при приблизително 20% от пациентите до четвъртия цикъл на химиотерапия. По-нови проучвания показват, че честотата на очакваното гадене и повръщане е много по-ниска от наблюдаваната при по-стари проучвания, при които се използва по-малко задоволителен профилактичен антиеметик (a

Ниво на рискОблъчена зонаАнтиеметични препоръкиНиво на научна увереност / ниво на консенсус (MASCC)Ниво на доказателства / клас препоръки (ESMO)
Висока (> 90%)Облъчване на цялото тяло, облъчване на всички лимфни възлиПрофилактика на антагонисти на 5-НТ рецептор3 + ДекемвриВисока / висока (за добавяне на DEC: умерена / висока)II / B (за добавяне на DEC: III / C)
Умерен (60–90%)Горна част на корема, облъчване на половината от тялото, облъчване на горната половина на тялотоПрофилактика на антагонисти на 5-НТ рецептор3 + DEC (по избор на лекаря)Висока / висока (за добавяне на DEC: умерена / висока)II / A (за добавяне на DEC: II / B)
Ниска (30-60%)Череп, краниоспинална зона, глава и шия, долната част на гърдите, таза5-НТ рецепторен антагонист профилактика или спасително лечение3 + ДекемвриУмерен / висок (за спасителна терапия: нисък / висок)III / B (за спасителна терапия: IV / C)
Минимален (a При съпътстваща радиохимиотерапия антиеметичната профилактика се провежда в съответствие с препоръките за химиотерапия (за съответната рискова категория), с изключение на случаите, когато рискът от повръщане е по-висок при лъчетерапия, отколкото при химиотерапия.

Използването на антиеметици при деца, получаващи противотуморна химиотерапия

Само няколко проучвания са проведени при деца по отношение на предотвратяването на повръщане, причинено от химиотерапия, и е неподходящо да се предполага, че всички резултати, получени при възрастни, могат да се прилагат директно върху деца, тъй като в последния метаболизмът и страничните ефекти на лекарствата.

Като цяло, метоклопрамид, фенотиазини и канабиноиди показват само умерена ефикасност и изразени странични ефекти, най-отличителните от които са изразена седация и екстрапирамидни реакции. Ondansetron и granisetron демонстрираха своите предимства пред хлорпромазин, размерхидрат и комбинацията от метоклопрамид плюс дексаметазон и бяха по-малко токсични. Както при популацията за възрастни пациенти, за комбинацията на антагонист на 5-НТ рецепторите3 Дексаметазон е показан по-ефективен от използването само на антагониста на 5-НТ рецептора.3. По този начин, всички педиатрични пациенти, получаващи химиотерапия с висок или умерен еметогенен потенциал, трябва да бъдат назначени профилактично антиеметично лечение с антагонист на 5-НТ рецептора.3 в комбинация с дексаметазон [умерено, високо] [III ниво на доказателства; клас препоръки B].

Оптималната доза и предписване на 5-НТ рецепторни антагонисти3 оценени в няколко проучвания. За съжаление, тези проучвания са малки и следователно е трудно да се идентифицират оптималните орални и интравенозни дози на 5-НТ рецепторни антагонисти3 при деца. В клиничната практика предписаните дози за ондансетрон са 5 mg / m 2 или 0,15 mg / kg, а за гранисетрон 0,01 mg / kg или 10 µg / kg веднъж на ден.

Само две малки проучвания сравняват различни антагонисти на 5-НТ рецепторите.3 при педиатрична популация и няма проучвания, които да оценяват конкретно антиеметичните лекарства по отношение на тяхната ефективност при предотвратяване на забавено или очаквано повръщане, предизвикано от химиотерапия.

данни

Конференцията за консенсус на ESMO-MASCC през 2009 г., която се фокусира върху използването на антиеметици, актуализира класификацията на противоракови лекарства по отношение на техния еметогенен потенциал, както и препоръки за предотвратяване на гадене и повръщане, предизвикани от различни химиотерапевтични и радиотерапевтични режими (таблици 5 и 6).

Проведоха се няколко оживени дискусии между експерти и не всички препоръки бяха приети единодушно. Няколко експерти твърдят, че палоносетрон трябва да бъде лекарството по избор сред антагонистите на 5-НТ рецепторите.3 при превенция на остро и забавено гадене и повръщане, предизвикано от цисплатин. Повечето експерти обаче стигат до заключението, че двете налични проучвания не са достатъчни, за да подкрепят такава препоръка. Друга дискусия се отнася до пациенти, получаващи химиотерапия с умерен еметогенен потенциал. Една трета от експертите не бяха убедени, че наличните проучвания могат да подкрепят препоръката относно използването на палоносетрон като лекарство по избор сред антагонистите на 5-НТ рецепторите3 с умерено еметогенна химиотерапия. Повечето експерти обаче се съгласиха с препоръката, че палоносетронът трябва да бъде лекарството за избор за умерено еметогенна химиотерапия, която не използва комбинацията от антрациклини-циклофосфамид. Експертната група препоръчва използването на антрациклини-циклофосфамид за предотвратяване на гадене и повръщане, комбинация от антиеметици, състояща се от апрепитант, антагонист на 5-НТ рецептора3 и дексаметазон (таблица 5). Тъй като нито едно рандомизирано проучване не е проучвало палоносетрон в комбинация с антагонист на NK рецептор1, не трябва да се дава предпочитание на нито един специфичен антагонист на 5-НТ рецептора3 в комбинация с антагонист на NK рецептор1 с химиотерапия с антрациклини-циклофосфамид. Повечето експерти заключиха, че на палоносетрон трябва да се даде предпочитание за химиотерапия с антрациклини-циклофосфамид, ако няма антагонист на NK рецептора1.

Контролът на повръщането значително се подобри през последните години. Затова в бъдеще вниманието трябва да се насочи към овладяване на гаденето. Всъщност, въпреки че повръщането и гаденето се появяват и реагират паралелно на лечението, те не са едно и също явление. Въпреки че повръщането може да бъде обективно измерено по отношение на броя на епизодите на повръщане, гаденето е субективно явление, което изисква други измервателни уреди и други определения. Беше признато също, че стандартната първична крайна точка на еметогенните изследвания, а именно пълният отговор на лечението (дефиниран като „отсъствие на повръщане и нужда от спасителни лекарства“), не се отнася конкретно до гадене или защита срещу гадене. Данните, получени в предварителни клинични проучвания на няколко лекарства, предполагат, че някои лекарства могат да бъдат по-ефективни срещу остро повръщане, други срещу забавено повръщане, но има лекарства, които са по-ефективни срещу гадене, отколкото срещу повръщане и обратно. Идентифицирането и характеризирането на лекарства против гадене и рационалното включване на тези лекарства в антиеметични схеми може да бъде основна цел през следващите години..

В допълнение към гаденето, допълнителните проблеми на антиеметичната терапия остават нерешени, като например предотвратяването на забавено гадене и повръщане, предизвикано от цисплатин, гадене и повръщане, предизвикано от химиотерапия с високи дози, гадене и повръщане, предизвикани от комбинирана химиотерапия, и използването на антиеметици при деца. Поради това са необходими допълнителни изследвания на тези клинични проблеми, както и разработването на нови антиеметици, които ще подобрят качеството на живот на пациентите, получаващи химиотерапия и / или лъчетерапия.

Химиотерапевтични антиеметици

Механизмът, по който повръщането се развива след прием на химиотерапевтични лекарства, е слабо разбран. Очевидно стимулите са важни както от периферната (стомашно-чревния тракт), така и от централната нервна система. Схематично те са представени на фигурата. По-специално, метоклопрамидът блокира 5-HT3 рецепторите и 5-HT3 антагонистите са широко използван клас антиеметични лекарства.

2-8 часа след интравенозно приложение на алкилиращите агенти на доксорубицин и цисплатин при пациенти се появява усещане за гадене и се появява повръщане. Симптомите продължават 8-36 ч. При предписване на други лекарства не се наблюдават толкова силни прояви на токсичност..

След един или два цикъла на химиотерапия, някои пациенти развиват преждевременно гадене и повръщане при вида на медицинска сестра, лекар, като се подготвят за процедурата за въвеждане или дори на път за болницата. На такива пациенти трябва да се предписват профилактични антиеметици преди приема на лекарства..

Използват се различни лекарства за предотвратяване или спиране на атаките на повръщане. Нито едно от тези средства не е еднакво подходящо за всички пациенти и повечето от тях предизвикват само частичен ефект. Необходимо е да се проведе превантивно лечение с антиеметици, като за всеки пациент трябва да се разработи метод за проба и грешка.

Опростена схема на процесите, които причиняват повръщане при прием на химиотерапевтични лекарства.
Местата на прилагане на действието на антиеметици не са посочени, тъй като те не са точно инсталирани.
Предполага се, че 5-HT3 рецепторите играят роля в централните и периферни механизми на възникване на гаг-рефлекса..
Лекарствата за химиотерапия могат да причинят увреждане на клетките на чревната лигавица. В този случай 5-НТ се освобождава от ентерохромафиновите клетки.

Антагонисти на 5-HT3 рецептори на серотонин. Съединенията от този клас са основното средство за контрол на гаф рефлекса. В същото време облекчаване на повръщането, причинено от приема на цисплатин, се наблюдава при 60% от пациентите, т.е. почти в същата степен, както когато се предписва комбинация от метоклопрамид, максолон и дексаметазон. Селективните антагонисти на 5-HT3 рецептора включват ондансетрон, трописетрон и гранистерон. Не е известно дали тези лекарства действат на нивото на централната или периферната нервна система..

Ондастеронът се абсорбира добре при перорално приложение. Лекарствата са добре поносими и безопасни. Полуживотът на ондастерон от кръвна плазма е около 3 ч. Сред страничните ефекти на лекарството са главоболие, хиперемия и запек. При нарушена функция на черния дроб екскрецията на лекарството се забавя. Обикновено ондансетрон се предписва с бавна интравенозна инфузия в доза от 8 mg, след това се прилагат две повторни дози с интервал от 4 часа и 8 mg два пъти на ден в продължение на 3 дни, за да се предотвратят късни атаки на повръщане.

Piperazinphenothiazines. Тези лекарства включват прохлопераперазин и перфеназин. Те са ефективни при някои пациенти, но трябва да се използват в дози, близки до максимални, които се характеризират с развитието на екстрапирамидни реакции, особено след интравенозно приложение.

Алифатни фенотиазини. Най-често срещаните лекарства включват хлорпромазин и промазин. Те имат по-седативен, отколкото антиеметичен ефект и са склонни да понижават кръвното налягане.

Метоклопрамид. Най-вероятно лекарството засяга спусъка, вероятно блокира допаминовите рецептори. Метоклопрамид ускорява изпразването на стомаха. Лекарството може да бъде предписано интрамускулно или венозно, след приложение може да се появят екстрапирамидни странични ефекти, чувство на безпокойство и диария. В ниски дози (10 mg перорално или интравенозно) лекарството има малка ефективност. Често се използват големи дози метоклопрамид за предотвратяване на повръщане..

Вероятно е лекарството да бъде по-ефективно при големи дози и някои изследвания показват, че по ефективност той превъзхожда фенотиазините. Метоклопрамид може да действа като антагонист на 5-НТЗ рецепторите. Големите дози не предизвикват значителни екстрапирамидни странични ефекти. В рандомизирани проучвания, метоклопрамид в големи дози е по-добър от фенотиазините..

Бензодиазепините. Въпреки че тези съединения нямат антиеметични свойства, приложението им улеснява пациентите да понасят атаките на повръщане. Лекарствата причиняват на пациентите да развият състояние на сънливост, при което забравят за усещането за гадене. За тази цел се използва венозното приложение на лоразепам.

Производни на бутирофенона. Тези средства са блокери на допаминовите рецептори, действащи на централната нервна система. Най-често се използва халопиридол, който до известна степен е ефективен за предотвратяване на повръщане, причинено от цисплатин..

Апрепитант. Антагонистите на рецепторите на Р-неврокинин (1NK1) в централната нервна система имат изразени антиеметични свойства. Апрепитант е първото от тази група съединения, въведени в клиничната практика. Добре се абсорбира от червата, а максималната му концентрация в кръвната плазма се достига 4 часа след прилагане. Лекарството се унищожава в черния дроб, но при умерено нарушение на функцията на органа, неговата доза не може да бъде избрана.

В рандомизирани проучвания беше показано, че с назначаването на апрепитант, заедно с дексаметазон и ондансетрон, може да се контролира състоянието на гадене и повръщащия рефлекс. Важно свойство на лекарството е способността му да създава дълъг антиеметичен ефект при пациенти, с продължителност 4 дни. Това ви позволява ефективно да контролирате атаките на ранно и късно гадене и повръщане. Обикновено на първия ден се предписва дневна доза от 125 mg, след това 80 mg за два дни, която се приема час след приема на химиотерапевтични лекарства.

Лекарството взаимодейства с други лекарства, които се детоксикират от цитохром оксидазната система на черния дроб. Те включват антиконвулсанти, много антибиотици и противогъбични лекарства. Апрепитант ускорява метаболизма на варфарин.